疫苗類原料藥的定義及化學、製造與管制的要求

一 「疫苗類原料藥」定義為尚未配方調製的疫苗類活性成分，可為細菌細胞、病毒（活病毒、減毒病毒、死病毒）或寄生蟲；由細胞中分離（或經再純化）的蛋白質；活體細胞分泌（或經再純化）的抗原以及經由基因重組或合成的醣類、蛋白質或多胜抗原、聚核酸（例如質體或去氧核醣核酸（ＤＮＡ）疫苗）或結合以上的物質。「混合疫苗（combina-tion vaccine）」則應說明其採收過程及與其他抗原結合及調配的各種活性物質。

二 疫苗類原料藥化學、製造與管制的要求：

（一）原料藥之製造，無論是發酵、培養、分離、或合成，通常都是從原料藥生產開始，經過中間物質的製備、特性鑑定、以及純化而製成原料藥。生物性原料藥的品質及純度不能僅依後續的測試來認定，而需依賴製造及合成過程中的管制方能達成。宜執行下列措施以達成正確的管制及最少程度的不純物：

1 種源生物及試劑等起始材料的適當品質與純度。

2 中間物質加工過程中的管制的制定與運用。

3 一致遵守經確效的加工過程。

4 適當的藥物最終（放行）管制測試。

三 原料藥的組成與特性：應提供原料藥的說明及特性說明。對混合疫苗，可參考已核准的許可證申請書。

（一）原料藥的說明：

應包括（但不限於）下列項目：原料藥的生物種名（包括選定的菌株或菌落）或化學名稱，包括已建立的名稱。對（包括微生物細胞）製成的原料藥的細胞來源、細胞部分或已純化抗原的活性成分及合成原料藥的物理及化學性質亦應加以說明。有關原料藥的化學修飾或接合作用應詳細說明，同時應提供存於原料藥內所有非活性物質的表單。

（二）原料藥的特性：

1 應提供原料藥的特性、純度、安定性和製程一致性的測試。測試結果應包括諸如格式數據、色譜或光譜的清楚影本、膠體或免疫吸附的照片、細胞計量分析的實際圖表、或其他適當格式的實際數據。數據應經完善整理並充分加註指標以利方便審查。定量分析的結果應用實際的數據表示，而不可用一般的「合格」或「不合格」表示。

2 原料藥的物理化學特性資料：

一般而言，物理化學特性鑑定應包括（但不限於）下列各項：

（1）紫外線／可見光或質譜儀

（2）胺基酸分析

（3）胺基酸或核酸序列分析

（4）醣類之測定，適當的話，再加上序列分析

（5）胜圖譜

（6）雙硫鍵位置的決定

（7）十二基硫酸鈉─聚丙醯氨凝膠電泳（還原態與非還原態）（Sodium Dodecyl Sulfate-Polyacrylamide G-el Electrophoresis, SDS-PAGE）

（8）一維或二維（1D 或 2D） 等電位焦聚電泳分析

（9）高壓液體層析法（HPLC）、氣相層析法（GC）、液相層析法（LC）、或薄層光譜分析（thin layer chro-matography）等各種光譜分析法

（10）核磁共振光譜分析

（11）用以偵測包括去氨基、氧化、加工及凝集等型式的相關蛋白質、胺基酸取代、接合及衍生等變形及諸如硫氫基試劑、尿素、殘餘的宿主蛋白質、殘餘的去氧核醣核酸及內毒素等加工過程之污染物所實施的分析方法

（12）與其他藥品結合的產物，如多抗原胜（multiple antigen peptides; MAP）或經進一步化學或酵素修飾的原料藥，應提供額外的物理化學特性資料。包括產品結合或共軛鍵結的程度，未修飾產物的量，游離物的移除（例如毒素、放射性核酸、連接物等），及修飾後產物的安定性

3 生物活性：

（1）應提出原料藥的效價和活性之敘述與結果。應提供有關疫苗的進一步特性資料包括（但不限於）下列各項：

A 蛋白質西方墨點分析（Western blot analysis）或酵素連結免疫吸附分析法（enzyme-linked imm-unosorbent assay；ELISA） 等鑑別測試

B 細胞計量分析

C 適當的神經毒性測試

D 血清分型

E 電泳分型（Electrophoretic Typing）

F 不活化試驗

G 中和分析

H 效價試驗（Titrations）

（2）應提供原料藥之效價及活性證明

依製造業者之參考標準組或其他相關標準執行相關的體內及體外生物活性測試（生物鑑定），並提供測試的結果。應對每種生物鑑定的規格、對照標準品、測試方法的確效及可接受誤差範圍作完整的說明，同時也應包括於免疫化學或血清學分析中所使用特定抗體的鑑定。