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條文內容

法規名稱: 藥品查驗登記審查準則-疫苗類藥品之查驗登記
法規類別: 行政 > 衛生福利部 > 食品藥物管理目
第 4 條
疫苗類原料藥之製造方法:
應說明原料藥製造及管制的過程,以證明正確的品質管制,及能預防外來因子可能造成的污染。並提供相關的標準操作過程(S-OP)資料。
一 原料藥
(一)應提供用於原料藥製造的材料表單(培養基、緩衝液、多胜合成用之樹脂,化學物質、色層分析用管柱等),材料的測試與產品規格、或相關基準等參考文獻。商品化的材料,應有供應商的產品規格及分析結果(製造標準)證明書。
(二)應說明原料藥純化或製程中使用的單株抗體、酵素及其他蛋白質等試劑、特殊胺基酸及其衍生物、或醣脂等來源,包括供應商之證明書、特異性及來源等資料。應提供細胞生長之原料藥,例如:血清、胰蛋白等外來因子的測試結果。應對各種成分的用途作說明。
1 應表列所有使用於製造原料藥與半製品成份之名稱、測試方法與規格,或其參考文獻。對於商業化之原料藥,應有供應商之分析證明與自家檢定結果。
2 應表列所有使用於製造原料藥與半製品之特殊試劑與材料,如培養基、緩衝液、血清、抗生素、單株抗體、防腐劑。在某些情形,如輔助性之生技產品使用於原料藥之製造過程(例如單株抗體使用於親和性色層分析),應詳述其製備過程及特性。
3 動物性原料藥、試劑及成分的管制:若於製造過程中有使用由動物來源取得之原料藥時,需證明其不含外來物質,如牛海綿狀腦病變 Bovine Spongiform Encephal-opathy(BSE) 物質,與其他動物病毒。
4 申請時應有不含有外來物之確效資料或証明。
二 流程圖:應有一份完整製造過程之流程圖,同時應表列其製程管制與試驗項目。
三 製程:製程中,依其材料來源之不同,應有各相關之資料。
(一)動物來源(包括禽類之受精卵)
用於微生物生長或製造重組蛋白質,及用作疫苗的動物性來源,應視疫苗特性提供(但不限於)下列各項資料:
1 動物的物種與年齡
2 動物的健康狀況,例如:無特定的病原菌
3 外來物質的篩選與檢疫過程
4 動物飼養之控管,例如:適當的動物隔離過程
5 獸醫監督及實驗室監視
6 動物預防接種的說明
7 對採收的組織及採用方法的說明
8 對於牛製品須註明其地區來源及地點
(二)病毒來源
對用於疫苗製造的病毒種源作詳細的說明,提供的資料應包括(但不限於)下列各項:
1 病毒的起源
2 病毒菌株的譜系資料
3 種批系統(Seed Lot System) 的詳細資料
4 維持病毒種源的培養技術
(三)細胞來源
細胞種批系統(Cell Seed Lot System):應提供有關微生物細胞、動物來源(昆蟲類、人類及其他哺乳類)之細胞或細胞株之細胞受質資料。
1 微生物細胞
(1)應對微生物的物種、菌株、已知的表現型特性及基因型特性作說明。用於疫苗原料藥的微生物細胞及衍生物包括:整個細胞的疫苗(活菌或死菌)、天然的溶菌產物或已純化的免疫原、重組的去氧核醣核酸製品、接合物質及質體去氧核醣核酸疫苗。
(2)應提供製造用各種菌株的歷史及特性鑑定,並對菌株作完整的說明,包括:
A 單離的起源
B 物種
C 生物化學特性(發酵等)
D 菌株鑑別特性鑑定(血清類型等)
E 病毒的感染能力(包括已經執行的減毒方法)
F 已知的基因特性鑑定(標記、插入、剪除等)
G 質體
H 菌株突變的機率(遺傳安定性)
2 動物細胞
(1)應說明對於存於動物起源細胞受質內的外來污染因子所採取的預防、排除或不活化措施。
(2)初代細胞:應提供製造初代細胞的起源組織及用途說明。提供初代細胞株資料,包括(但不限於)下列各項:
A 動物的物種及年齡,及初代細胞的組織來源
B 該初代細胞出處的動物健康狀況,例如:無特定的病原菌
C 用以確保動物適當性的動物飼養方式(隔離過程等)
D 用以確保動物適當性的獸醫及實驗室監視
E 初代細胞受質製備的說明
F 用以證明無外來因子存在的測試及結果
(3)細胞株
製造的受質應包含人類或動物來源的連續細胞株或兩倍體(Diploid) 細胞株。
A 人類細胞受質,應包括使用的材料與方法、起始的組織或器官、種族與地理的起源、年齡、性別及一般生理狀況的說明,如已知捐贈者之疾病史,應提供測試結果。
B 動物細胞受質,應包括物種、體系、起始的組織或器官、地理起源、年齡、性別及一般生理狀況,並可能存於細胞內的外來因子。
3 基因構築體與重組細胞株
對從重組 DNA 製品及使用重組 DNA 的細胞受質,應提供宿主細胞,及重組 DNA 來源及功能的資料,包括:
(1)宿主細胞:應說明宿主細胞的來源、相關的表現型及 基因型、細胞安定性及特性鑑定的結果。
(2)基因構築體(Gene Construct):應說明引入宿主細胞之基因製備方法,及限制切割圖。並提供完整核酸序列、表現架構之調節因子、轉譯的胺基酸序列,及重要序列特色。
(3)載體:應提供載體的資料,包括載體來源及功能的說明,例如:複製的起源、抗生素耐受性基因、啟動基因及增強基因等。應提供構建載體之限制切割圖部位及特性鑑定之重要基因標記。
(4)最終基因架構:應說明製造最終重組基因架構的過程,包括基因片段、載體、或其他基因的組合過程加以 說明,並提供最終基因架構之限制切割圖。
(5)重組細胞株:應提供將最終基因架構移轉至宿主的方法、移轉的機制、複製的數量及轉移後宿主細胞內(加入體外遺傳因子)的生理狀況等資料。
4 細胞庫系統:應說明細胞庫建立的過程,包括:製備細胞庫的方法、低溫保存方式及細胞庫之管制等資料。應避免微生物污染及防止與其他細胞交互污染。並預防細胞庫儲存環境產生劇烈變化及適當警戒措施,例如:將細胞庫存於不同處的多個冷藏庫內。
(1)種細胞庫(MCB):應提供種細胞庫內細胞歷史及特性鑑定。
A 對基因重組製品的種細胞庫細胞受質是指從原始單一細胞複製,含有合適基因構築體之感染細胞。B 對非基因重組製品,細胞受質是指來自選定用於製備種細胞庫的母系細胞株。應提供選作種細胞庫的兩倍體細胞株資料。
(2)工作細胞庫(WCB):應詳述由種細胞庫衍生至工作細胞庫之過程,包括工作細胞庫之鑑別系統、儲存步驟及其細目。對於每一新工作細胞庫,須進行與現有細胞庫各項定性及特性分析之比較。必要時應說明此工作細胞庫之繼代數,以確保其保護性抗原致毒性因子之存在。並應詳述確保培養純度與鑑別之方法與步驟 。
(3)最終產品細胞(End of production cells; EPC):應說明所使用最終生產細胞之特性,以證明該生產系統之一致性。應包括最終生產細胞表現型與基因型標記之分析結果,以確認其鑑別與純度,並證明其不受外來物質污染。同時應提供該基因構築體之限制酵素分析結果。
(4)細胞庫之特性與試驗:應說明有關庫存細胞之特性與試驗,包括細胞受質之鑑別、純度與適合性試驗之資料及其結果,以確保其可用於製造。若細胞來源為複細胞動物(metazoan cells),應提供對於種細胞庫與工作細胞庫之負荷菌(細菌及真菌)與黴漿菌測試結果,以及可能污染該細胞株之病毒檢測結果。
5 細胞培養與採收
(1)細胞的培養:應對培養過程、生長曲線或生長特性作說明。並提供純度、效價、抗原生產等的管制及測試時間點資料。也應說明對污染管制所採取的措施。
(2)細胞的採收:應說明原料藥由細胞分離所使用的採收方法(沉澱、離心、過濾),並提供採收的標準及產量等資料。對維持採收過程無菌狀態及預防污染所採取的措施加以說明,對生物負荷量試驗監視。如果原料藥在後續處理前需保存,則應說明儲存情況及時間限制。
(四)純化與後續處理
應說明純化過程,並檢附鑑定、純度、濃度及與產品或非產品有關的不純物的分析測試方法。於培養時使用的抗生素及其他成分(例如生長因子、抗體),應於使用前加以排除並確保預防交互污染的過程。
1 執行適當的不活化步驟:應說明
(1)不活化前的純度。
(2)去活化的方法及試劑。
(3)預防凝集及確保不活化劑均質化的方法。
(4)製造過程中實施不活化或滅菌的階段。
(5)監視的參數:對去活化或滅菌方法的適當性說明。
2 純化步驟:
(1)應說明抗原成分純化的目的及原理
A 使用的方法,包括如色層分析用管柱、超速離心機、超速過濾器及單株抗體等試劑或設備。
B 產量。
C 純化過程的測試(例如:ELISA 之敏感度及特異性)。
D 純化過程中無菌狀態或生物負荷量試驗的監視,及預防污染所採取的警戒措施。E 純化用色層分析管柱及吸附劑之再使用及(或)再生。
F 殘餘的不純物及試劑的監視。
(2)流程圖及批次記錄應提供純度、鑑定及生物活性的管制及測試時間點的資料。對純化原料藥之最終認定標準。如果經純化的原料藥在進一步處理前需保存時,應對其儲存情況及時間限制加以說明。
3 安定性試驗:應對純化後中間物質在每個過程(例如:吸收、添加穩定劑、添加防腐劑、低壓冷凍乾燥儲存、乾燥)的安定性的加以說明,並執行監視生物負荷量試驗及所採取預防污染的警戒措施。
4 去毒性:對類毒素或含有類毒素的疫苗,應說明毒素成分的去毒性過程
(1)去毒性所使用的方法及試劑。
(2)實施去毒性的製造過程。
(3)對去毒性使用方法的適當性加以證明。
(五)合成之原料藥:合成原料藥包括線性或複合之合成胜類及經修飾合成或半合成之免疫原(如 lipopeptides 、攜帶蛋白質之胜或攜帶蛋白質結合物之多醣體)。
1 合成胜類:應提供多胜合成及純化過程等的資料。
2 經修飾合成或半合成之免疫原
(1)對原料藥或中間物質經化學或酵素修飾製成,如:將免疫原接合至載體、將毒素以酵素或化學方法減毒及純化。此種修飾作用可能會改變原料藥的免疫抗原性、毒性、安定性、或原料藥之藥動學特性。
(2)製造方法:應說明
A 為確保結合或修飾方法的適當性,應說明原料藥的說明及標準。
B 應說明製造過程及方法、製程管制、產品鑑定及生物活性的測試、以及純化的過程。
(3)產品規格:應檢附每一經修飾原料藥之規格,包含鑑別、純度、效價、物理化學測定及安定性試驗。若該衍生物之檢驗結果將紀錄於藥品最終放行成績書,則每一規格均應提供包含變異性估計值與上下限之確效報告。未反應初始原料藥與製程中試劑之移除步驟須經確效,否則應有其殘餘量規格。
(4)批次記錄:應提供完整(加註簽名蓋章)的代表性批次記錄。